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    公开号:WO1991017766A1
    申请号:PCT/JP1991/000664
    申请日:1991-05-17
    公开日:1991-11-28
    发明作者:Kazuyoshi Kurashima
    申请人:Tokyo Tanabe Company Limited；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] 発明の名称
    [0002] 喘息治麵
    [0003] 技術分野
    [0004] 本発明は、肺表面 SttlM (以下 P S Fという） を « とする喘肩、治, に関する。
    [0005] 背景技術
    [0006] 気管 息は非常に謹な症難であり、原因が多様で、主たる 症状が一 定していないと"^に認められている。
    [0007] ところで、 P S Fは、現在、死亡率の高い 窮舰麟の治翻として格別 の讓を受けている。 P S Fの主な機能は気-液界面の表 力の機能（即ち、 単位 当りの表面自由エネルギー）を低下させることにより、肺 f¾ 位を安定 化することにある。 P S Fは肺胞だけでなく にも存在し気管支を安定化して いることから、肺 ^fiに伴った径の変化から気管支を雜している。 また、 P S Fは、呼 ¾ϋ¾の減少及び肺浮腫の ¾J£から肺を する液 出のコントロー ルを含めて、肺機能に対して重要な翻を果たしている。事実、肺 «面張力を 人為的に高めることにより誘発させた浮腫に対して、外因性 P S Fを投与すると 未熟子羊の肺胞の蛋白 ¾ig性を減少させることができる。喘息発作によって « 分泌が増大し、粘難毛クリアランスカ損なわれる。職分泌と蛋白性液体の浸 出が増加すると、細 ^^1¾び肺胞内で P S Fの を抑制することがある。表面 張力が増し、力つ液体の浸出が增すと、肺胞に最も近い Milで呼気中に浸出した 液体により閉塞を引き起こす。喘息、発作において、表面 ¾½カ末梢 Milと関係が あるならば、 P S Fの投与は、喘息発作に何らかの治療効果があるのだろうと考 えられる。 しかしな力ら、鎌には気管 奮、における P S Fの^については、 未だ知られていない。
    [0008] 本発明者は、喘肩、治 «0として有用な薬剤を½¾研究してきたところ、気管支 喘息モデルである抗源誘 ¾ 管支 JK¾Iモルモットにおいて、 また に喘 ma者 に対し P S Fが βな治療効果を有することを知り、本発明に至 I健した。
    [0009] 発明の開示
    [0010] 本発明によれば、 PSFを摘 β¾9·とする喘息治删か獵される。
    [0011] 本発明喘息治翻に^ fflする P S Fは、全体としてリン B§Kを 40重量％以上 含有し、 その主要 がホスファチジルコリン又はコリンホスホダリセリドでぁ る種々の の鍾が鹏できる。具体的には、 物の肺 lMに存在す るリン 8贈、中 ttfl體、総コレステロール、 化物及び蛋白質を含有し、 かつ した^ mの総 fi*に るこれら各^^の重量の百分率が、 リン flg®は 75.0〜95.5%、 中性脂質は 1.8〜14.0%、総コレステロールは 3.0 %以下、炭水化物は 0.1〜 1.5%およびタンパク質は 5.0%以下である表面 Ί物質 （^BS61— 9925号ノ^¾) 、②主としてジパルミ トイルホスファ チジルコリン及び脂肪アルコールからなる肺表面' ¾^&5¾物（特開昭 57-9 9524号ノ^ fg)、（Pi¾®i物の肺 ¾Mに； Mするリン ¾»、 中倒讚、総コ レステロール、■旨肪酸、 化物及び蛋白質を含有する表面 であつ て、 当該物質の乾燥総重量に对する各 β ^の ma百分率が、 リン脂質は 68.6 〜90.7%、 中性脂質は 0.3〜13.0%、総コレステロールは 0.0〜8.0 %、删旨肪酸は、 1.0〜 27.7 %、駄化物は 0.1〜 2.0 %及び蛋白質は 0.0〜3.5%でぁる表面¾¾!|¾« (以下サーファクタント TAという； 昭 61-9924号^ IB)、④リン Bg¾ホスファチジルコリンと不飽和脂肪酸また はそのエステルを主成分とし、該ホスファチジルコリンが全体の 55〜 80重量 %を占める合«表面活性物質 （特開昭 58-135813号公報） 、 体の 80重量％以上がリン脂質からなり、 実質的に蛋白質を含まない肺表面
    [0012] (特開昭 58-164513号^ |g)、（ i¾J¾物の肺臓から抽出されたリン脂 質、 中倒腹、 コレステロール及び^ K化物を含有し、 かつ ¾ ^後の繊がリン 脂質 70〜95重量％、 中性 8&«1〜10重量％、総コレステロール 3.0重量 %以下及び炭水化物 0.3重量％以下であって、蛋白質を実質的に含まない肺表 m^m (特開昭 58— 183620号^) 、⑦リン) ii¾ホスファチジルコ リンとカルジオリビンを ^とし、該ホスファチジルコリンカ全体の 55〜8 0重量％を占める合 表面活性物質 平卜 29171号公報）、⑧ジパルミ ト ィルホスファチジルコリン 40〜 45重量％、 ジバルミ トイルホスファ千ジルグ リセリン 5〜 1 os*%及ひ 5 oa*%の を有する肺用界面' a : 平 1一 13690号^) 、⑨リン flg¾であるホスファチジルコリンとカルジォ リビン及び z又はホスフマチジルグリセローノレが全体の 80〜 95 中性 が全体の 5〜20m*%、 かつ脂肪酸が全体の 0〜10重量％を占めるとこ ろの合 表面 (以下サーファクタント CLという；特開昭 59-95 219号公報、 日本界面医学会 ¾Ιϋ 14巻 1号 59頁 1983年） 、⑩コリンホ スホグリセリド、 «リン JJ&«、脂肪^ 1¾ひ 物の肺魔由来のリポ蛋白質 を主に含有し、 こ ¾ί"Τるこれらの^ *が、 コリンホスホグリセリドは 50. 6〜85.0%議 、 »リン fl¾®は 4.5〜37.6%(W/ )、脂肪酸類は 4. 6〜24.6% (W/ff)、 リポ蛋白質は 0.1〜： L 0.0% (W/W)であるサーファ クタント （以下合成サーファクタント XIという；特開昭 59— 164724号 公報） 、 OtSDの直纖§肪 を 2個有するホスファチジルコリンカ全体の 5 5〜80重量％、飽和の直 III旨肪»¾を 2個有するホスファチジルグリセ口一 ルカ全体の 10-35重量％、 中 ¾JJ旨質力全体の 5〜 20 含まれるところ の合 «表面' Stt (特開昭 59-181216 )、⑫リ
    [0013] 0〜70%、 タンパク量含量 1.5%未満、 コレステロ一ノ l^ftl 0〜40%、 中 ffii§«^»5〜30%である作用霞混^! (特開昭 60— 237023号公 報）、⑬コリンホスホグリセリド、難リン) ¾S及び脂肪顏を主に含有し、総 重量に対するこれらの含量がコリンホスホグリセリ ドは 53.9〜87.8% ( W/W)、 リン flg®は 4.8〜38.2% (W/W)、駕旨肪 は 7.0〜26.2% (W/W) である合成サーファクタント （以下合成サーファクタント X2という ； 平 2 -8768号 、⑭ブタの肺胞洗浄液から抽出した 8體に塩化カル シゥムを添加した (以下サーファクタント CKという；日^面医学^^ 12巻 1号 1頁 198H同 14巻 2号 212頁 1983年）、⑮ジパルミトイ ルホスファチジルコリン、 ジステアロイルホスファチジルコリン及び大豆レシチ ンの Hfi ^系混^を含有する合 β¾Φ表 4一 9292号公 報）、 ©¾flgK画分と蛋白質画分とからなる動物源の ΙΦ¾脈界面' Stt剤におい て、該極性脂質画分を少なくとも 98.5龍％の割合で させると共に、主 に少なくとも 95 %の割合のリン] 3§«混^ I 構成した 脈界面 ¾¾¾ (特開 昭 64— 63526号公報）、■鋼 62— 501122号、特飆 62 - 5 01792号、特鋼 63— 503222号、特表平 1— 501282号、特開 平 2-424号 特開平 2— 6405号ノ 特開平 2— 53798 酔 2 - 279628号、特靜 2 - 502917号、特開平 3— 44332号、 特開平 3-90033号ノ^言 2¾の肺表面 蛋白質若しくはその iftitfei 組替えにより製造した肺表面活性物 IS蛋白質を含有した合«表面活性物質又は ® 肺から得ら リン ^fi、 コレステロール、 ¾Ktt¾®¾tt蛋白質、 β旨 肪酸、 トリグリセリ ド及びカルシウムからなるアルビォファクト （Alveofact; 商 品 名 、 Eur J Pediatr(1990) 149 :280-283; LIPIDS 及 び Vol .18， No.8(1983)522-529 参照） 、 インファサーフ （Iniasurf ；商品名） 、 キュー口 サ一フ （Curosuri；商品名） 、 ヒ ト羊水から得られるヒューマンサ一フ （ Humansurf ；商品名） などの天然 P S F又はその 品、⑲サ一ファクタント C K， ジパルミ 卜ィルホスファチジルコリン、へキサデカノ一ル、 チロキサポール ( Tyloxapol: formaldehyde polymer with oxirane and 4-(l , 1 ,3 ,3- tetramethylbutyl) phenol)及び塩化ナトリウムからなるェキソサーフ （Exosurf ；商品名）、 ジパルミトイルホスファチジルコリン 7部、 ホスファジルグリセ ロール 3部からなるァレック （ALEC ;商品名） 、 ドライサ一ファクタント （Dry Surfactant) 若しくはリポゾ一マルフォーム （Liposomalfora) などの合成 P S Fなどか'挙げられる。
    [0014] なお、 P S Fの分散濃直としては、 0 . 1〜； L 0 0nig/nil、好ましくは 1〜5 0 mg/ml 更に好ましくは 2〜4 Omg/mlが適当である。
    [0015] 麵の簡単な説明
    [0016] 図 1は、 モルモットのボディ ·ブレシスモグラフ （body plethysraograph) の ために用いられた装置の略図である。
    [0017] 図 2は C d y nおよび R Lの計算を示す図である。
    [0018] 図 3は、 サーファクタント TAに関する、 3群の実 物における 乍の 後の気道開口時圧力 (P a o) のベースラインからのバーセント変化を示す図で あ 。
    [0019] 図 4は、 サ一ファクタント TAに関する、肺の動的コンプライアンス （C d y n) のベースラインからのパーセント変化を示す図である。
    [0020] 図 5は、 サーファクタント TAに関する、肺 ffi!it (R L) のベースラインから のパーセント変化を示す図である。
    [0021] 図 6は、 ヒスタミン誘^管支«に対するサーファクタント T Aの 9 0秒間 吸入の景^を示す図である。
    [0022] 図 7は、 ァレックに関する、 3群の実^ ¾物における ί¾Ι ^の後の気道開口 時圧力 （Pao)のベースラインからのパーセント変化を示す図である。
    [0023] 図 8は、 ァレックに関する、肺の動的コンプライアンス （Cdyn)のベース ラインからのパーセント変化を示す図である。
    [0024] 図 9は、 ァレックに関する、肺 (RL)のベースラインからのバーセント 変化を示す図である。
    [0025] 図 10は、 ェキソサ一フに関する、 3群の実 物における の後の気 道開口時圧力 (Pao)のベースラインからのパーセント変化を示す図である。 図 11は、 ェキソサ一フに関する、肺の動的コンプライアンス （Cdyn)の ベースラインからのパーセント変化を示す図である。
    [0026] 図 12は、ェキソサーフに関する、 flf^: (RL)のベースラインからのパー セント変化を示す図である。
    [0027] 図 13は、 アルビォファクトに関する、 3群の における の後 の 開口時圧力 (Pao)のベースラインからのバ一セント変化を示す図である。 図 14は、アルビオファクトに ίΤる、肺の 1½¾コンプライアンス （Cdyn) のベースラインからのパーセント変化を示す図である。
    [0028] 図 15は、 アルビオファク卜に関する、肺^ it (RL)のベースラインからの バ一セント変化を示す図である。
    [0029] 図 16は、 サーファクタント CKに関する、 3群の実 物における の後の Mil開口時圧力 (Pao)のべ一スラインからのパーセント変化を示す図 である。
    [0030] 図 17は、 サーファクタント CKに関する、肺の動的コンプライアンス （Cd V n)のべ一スラインからのパーセント変ィ匕を示す図である。 図 18は、 サーファクタント CKに関する、肺^: (RL) のベースラインか らのバーセント変化を示す図である。
    [0031] 図 19は、 ヒューマンサーフに関する、 3群の実 ¾®J物における の後 の 開口時圧力 (Pao)のベースラインからのパーセント変化を示す図であ る。
    [0032] 図 20は、 ヒューマンサーフに る、肺の勤コンプライアンス （Cdyn) のベースラインからのバーセント変化を示す図である。
    [0033] 図 21は、 ヒューマンサーフに関する、肺 « (RL)のベースラインからの パーセント変化を示す図である。
    [0034] cm管^¾モデノレに る作用〕
    [0035] 喘息モデルの準備
    [0036] 高力価抗ー卵白アルブミン i¾a清の «
    [0037] モルモッ トの同種細胞親和性抗血清を、 サンタイブズら （Santives T, Roska AK, Henly G, Moore VL, Fink JN, Abramoff P: Immunologically induced lung disease in guinea pig; J Allergy Clin Immunol 1976:57:582- 594) の方法の変法により調製した。用量 500 zgの卵白アルブミン （OA) をフロイントの完全アジュヴァント中に乳化させ、 モルモット每に 5力所の異な る雕、即ち、両仰雕窩、両側鼠簡及ひ 部、 に皮内投与した。 同じ方法で、 2週間後に ϋ¾0¾与を行った。 ϋ¾投与から 2週間後に血清を採取しブールした 後、 時まで^保存した。
    [0038] 実験喘息の誘発
    [0039] 上述の抗血清 lmskgを腹腔内投与して、 モルモットに ¾¾ 乍を起こした。
    [0040] 乍の 12-24時間後、 モルモットをベントバルビタールナトリウム 75 mg kgの腹腔内注入で麻酔した。 モルモットを仰臥させ、気管にポリエレンチュ —ブの力ニューレを揷入し （外径 2.5nm、 内径 2.1醒）、一方の頸静脈に薬 与 のための力ニューレを揷入した。 1回換^ *1 Oml/kg、 P ¾率 6 0回/分に調 節した小動物用換気装置 （1680型、 Harvard, Apparatus, South Natik, NA) で 人工換気を行なった。 この装置のデッドスベースは、 0 . 5 mであった。上記の 全処置を完了した時、 ヒスタミン作用を完全に »するためにジフェンヒドラミ ン塩酸塩 6 0 mg kgを腹腔内投与した後、 ^装置の出口をクランビングし、 2 回の について、 1回^ ftの 2倍で翻脈させた。 1 0分後、 ΛΊ^ を 中断させずに、生理的食塩水 (lmg/ml) に溶解した i ^ 白アルブミン （抗 原）で した。卵白アルブミン吸入剤を、実觀物用に開発した超音波ネブラ ィザー付 ϋ¾で、 3 0秒間放出させた。 サーファクタント TA (ザ一ファクテン、 ¾¾田¾ ^；会社、 ¾¾、 1バ ィアル当り、 ¾^Ι^Ρ表面 ¾t^fl§Kl 2 Om g) を、加温 (3 7°C)生理的 ^水に懸濁し、 fl¾® を 1 0及び 2 0mg ml とした。
    [0041] 使用した他の薬物は、 次の通りである：卵白アルブミン （Sigma, St. Louis, MO) 、 フロイントの完全アジュバント （Dif co Laboratories, Detroit, MI)、 ジフェンヒドラミン塩酸塩 (Sigma, St. Louis, M0) 、ベントバノレビタールナト リウム灘 (Abbott Laboratories, North Chicago, IL) 、 ヒスタミン 2塩酸塩 m m.服 日本） 。
    [0042] 測定
    [0043] 図 1に示すように、 開口時圧力 （P a o) 、気管チューブの外俱狂力を、 (τρ-603型、 日本光電、 、 日本） つて測定した。 さらに、 食道圧 (P e s o ) を、 食道に挿入し、 ^m (MPU-O. 日本光電） に接 続した水 ポリエチレンカテーテル（外径： 1.4mm、 内径： 1.0mm) によつ て測定した。 その後、 モルモッ卜を小さな気密ブラスチックボックス内に入れ、 空気の速度 (V) をリリー型 （Lilly- type)呼吸気流計 （TV241T型、 日本光電） と、 ボックスの小窓に配した^ «器 （TP-602T、 日本光電） で測定した。 流 速をコンピュータで積分し、換^ S (V) を測定した。 これらのパラメータ、 V、 V、 P a o、 P e s oを連続的にマルチチャンネルレコーダ （P-0770c、 日本光 電） に記録した。 アムダ一と ミー ド （Aradur MO, Mead J: Mechanics of respiration in unanesthetized guinea pigs; Am J Physiol 1958; 192: 364-
    [0044] 368)が述べた方法によって、 肺の動的コンプライアンス （Cdyn)及び肺抵 抗 （RL) は、 図 2に示 について計算した。
    [0045] Cdynは、 « (kg)で除し、 また、 した RLは、體を掛けた数値で あった。 末 i itの変化と 管支の変化を]^するため、 ベースライン値に対 する Cdyn及び RLの:^ (1/RL)を計算した。
    [0046] Pac^i、^SMSL、 Cdynと RLは、 ί¾ ¾λのすぐ前 （ベースライン）
    [0047] 、 ビーク時、 8、 23分後に測定した。 これらの ^間の数値の変ィ匕 は、ベースライン値のバーセント変化として表した。即ち、 それぞ %P a o、
    [0048] %Cdyn、 である。 回復率は、 18分の数値に対する 23分の数値 のパーセント変化として^した。
    [0049] プロトコ一ル
    [0050] 以下のブロトコールに従って、合計 27匹のモルモットを検討した。 ジフェン ヒドラミン塩酸塩の投^^、 機能を測定した （ベースライン） 。 次に、 モル モッ ¾·«ϋβΡ白アルブミンで^ Ρした。 P a 0力 値に；^ Tる約 14分後、 2回目の呼吸機 定を行なった。気管支嫌が持繊に入った （Paoの減少 «が遅くなつた） 18分目に、 3回目の呼吸機能測定を行なった （PSF投与 前） 20分後、 サーファクタント TA の lOrog/ml (PSF 1 Omg/ml投与 群、 n = 9) .、 2 Omg/ml (P S F投与群、 n = 9)、又は、生理的:^ (対 照群、 n = 9)のいずれ力、の吸入を 90分間難した。吸入剤は、 ±έΕの超音波 ネブライザ一装置で触させた。ネブライザ一が生じる生理的:^水、 PSF1 Omg/m P S F 2 Omgmlの粒子の空気力学的直径の中央値は、それぞォ 3. 59± 1.96 m (平均値土 W<差）、 3.64±1.87 m及び 3.63 ±1.98 //mであった。 4回目の呼吸機能の測定は、卵白アルブミン感作の 2 3分後に した （P S Fもしくは: ^7Κ®ΛίΤΓ後 1.5分後）。
    [0051] ヒスタミン 管支∞
    [0052] 別のモルモッ卜を、 の通りに、離し、 Λ 観した後、 を中断させ ずに 5分間隔で、 ヒスタミンを増量しな力ら静脈内投与した。 5匹のモルモット では、 サーファクタント ΤΑ 2 Omg/mlの ¾ ^を、 ヒスタミン^ ¾の 10分前 に 90秒間吸入させた。他の 5匹には、対照として生理的^ 7の吸収剤を同じ 方法で投与した。
    [0053]
    [0054] データは、平均値士標準誤差で示す。統計的な差は、マンーホイツトニ一 （ Mann-Whitney)の で^し、 Pく 0.05を有意と見なした。 端,宿、モデルにおける P S F吸入の効果
    [0055] 全実験動物の Pa o、 Cdyn、 RLのベースライン値は、 それぞれ、 10. 5±0.27cmH20、 1.33±0.07ml/cmH20'kg、 6.91 ±0.27cmH20'秒- kgl0_2/mlであった。群間で、 これらの数値に有意差は認められなかった。 図 3に示すように、 Paoii¾D%は、対 (n = 9)で、吸入後 13分目に、 267± 39%の最大値に対して、 これらは、その後 18分目に 245 ±32% まで、 23分目に 222±25%まで減少した。 PSF 1 Onig/ml投与群では、 Paoi#¾D%は、 15分目に 269±23%の^値に達し、 その後 18分目に 253±23%、 23分目に 210±22%まで減少した。 PSF 2 Omg/ml投 与群では、 Paoの ii¾D%は、 14分目に272±32%の¾^値に達し、 その 後、 18分目に252±29%まで、 23分目に 196 ± 31 %まで i ^した。 P a 0の回復率 (18分目から 23分目への数値の変化％) は、対照群が 5.9 ±2.4%、 PSF 10111¾½1投与群が20.7±2.2% (pく 0.01)、 PS F 201^1投与群が23.4±4.7% (pく 0.01)であった。
    [0056] 験の％C d y nの変化を図 4に示す。全モルモットにおける％C d y nの 最 / fiは、 10.3±0.3%で、 ¾¾1^後14.3±0.5分目に見られた。 3 群間で、最/ Iと発鹏間に有緩がなかった。一方、 Cdynの回復率は、対 照群力《14.6±1.9%、 PSF 10mgml投与群か' 43.5±10.3% (p< 0.02)、 PSF 20mgml投与群が 52.0±9.5% (pく 0.01)であつ た。従って、 PSF投与群では、 Cdynが、 より速やかに回復した。
    [0057] %1/RLの変化を図 5に示す。全実 ¾a¾物の％ 1 ZR 13.7 ±0.9%であった。 これらの群間で、最/ ilに有意差は認められなかった。 1 /RLの は対麟か、 34.5±15.7%、 PSF 10mg/ml投与群か、 39. 5±5.5% (NS)、 PSF 201^1投与群が102.4±15.7%でぁっ た （pく 0.01) 。 従って、 1ZRL変化に関しては、対照群と PSF 10 msml投与群の間には有意差は見られなかった力 回復率は、 PSF 20 rag/ml 投与群が他の群よりも有意に高かった。
    [0058] ヒスタミン誘 ^管支 Φ¾Ιに対する P S F吸入の
    [0059] 図 6はヒス夕ミン誘発気管支 に対する P S F 2 Orag/mlの 90秒間吸入の 影響を示す。 この実験では、 PSFの g¾的な気管 用は認められなかつ た。 この実験に^ fflしたモルモットは、 明確な難のある気管 ¾¾窗 実験モデル の 1種である。 モルモットを同翻 BSli和 ¾ί¾ύι清で魏離し、 内在ヒスタミ ンの介在する気管支麵を に麟するため、高用量ジフェンヒドラミン塩酸 塩で前処理した。 ヒスタミンの作用を «することによって、用量一 と再現 性が得ら エアゾール化した ί¾ で離した時、過敏 ft^i&^起こる。発明者 の以前の研究では、 この種のアレルギー ttM管支 TOは、大部分が、 ァナフイラ キシ一の (S R S -A) の選択的阻豁 ある F P L 5 5 7 1 2の持 続注入や、 ロイコトリェンレセプター ί¾¾¾の A S— 3 5の吸入による前処理に よって抑制された。 これらのこと力、ら、： に見られる卵白アルブミン吸入後 の気管支 JRIiは、主として S R S— Aが介在するアレルギー性のものであろう。
    [0060] P S Fのエアゾール化の問題点は、肺の中に限られた量の液体しか できな いことである。 ゥサギ（2 . 5mg/gSi、又は、 1 0mg kgi¾) の肺洗浄で回収し た総リン脂質に関するオヤ一ザンとクレメンッ （Oyarzun MJ, Clements JA: Control of lung surfactant by ventilation, adrenergic mediators , and prostaglandins in the rabbit; Am Rev Respir Dis 1978; 117: 879-91) の デー夕に基づ 、て、正常な 4 0 0 gのモルモットの肺に存在する P S Fの量が 4 m gであると推定した。 *H験で吸入させたエアゾール型サ一ファクタント T A の合 |«は、 およそ 1— 2 m gで、肺及び肺気管支へのサ一ファクタント T A の沈着量は、 約 4 6 %であるから、肺及び肺気管支への'^*¾¾は、肺に正常 に存在する量のおよそ 1/8— 1/4である。暖器内に吸入したエアゾ一ノレ粒子 の沈着は、慣性の法則、 ブラウン拡散、重カ講のメカニズムに起因し、 その粒 子径から気管支および肺胞への ¾«fiを できる。 閉塞舰患の齢には、街 突による沈着量が増加する。 PSF溶液の平均粒子怪は、約 3.6 mで、 PS F、生理的:^水、及びアルブミン灘の間で、粒子径に差がなかったので、 こ れらの の沈 «¾5位は等しくなり、気管支 «後に、主として、上部気道に沈 着する、 と it¾できる。
    [0061] ^験では、 エアゾール型外因性 PSF (ザ一ファクタント TA) の投与に よって、 内因性 S R S— A介在の気管支収縮に伴う異常動的コンブラィアンス (Cdyn) と肺 Mi (RL)が回復した。 fiffi量では、 PSFは、 Cdynの 回復に対してのみ、 ^/であつたが、高用量では、 C d y nと R Lの両方の回復 に«であった。 〇01711と1^1^は、 それぞれ、下部 と上部 ilを応答させ るパラメータであるので、吸入した PSF力 上部 よりも末;^!に対して 力なことが結果から示唆される。一方、 P S Fの前投与は、注入ヒスタミン誘 発の気管支∞に を与えておらず、 これは、 PSFが eg的な気管 用も、非特異的気管支權能も持たないことを表している。
    [0062] —方、表面張力が肺胞に最も近い で高いと、肺胞の液体か 気開 »に、 に移動する、 と考えることもできる。液体は、 の纏を狭め、 さらに多 くの液体を Milに移動させ、肺胞の籠が発生する。 PSFを投与することによ り、 この Μ½を防止することができる。
    [0063] 上述の結果から、 アレルギー 管支備に対して外因性 PSF (ザ一ファク タント ΤΑ)投与か¾¾であるということができる。
    [0064] サーファクタント ΤΑ は、主に、 性アポ蛋白からなる蛋白質を 1%含有 する。 これらの蛋白質は、構造、表面 «、表面^ Μ形成のために重要であるこ と力、ら、 PSFは蛋白質を含有していることカ ましい。 し力、しな力ら、 アポ蛋 白を持たないェキソサーフのような合成 PSFでも弱いながら を有している。 ァレック、 ェキソサ一フ、 アルビォファクト、 サーファクタント CK及びヒュ 一マンサーフについて、サーファクタント TAと同様の方法で^を行なつた結 果を図 7〜図 21に示す。
    [0065] 〔喘 患者に対する作用〕
    [0066] 呼吸機能試験を、 FVC (努力肺活量） 、 FEV1.0 (1秒量） 、 MMF (中間呼気'^) 、 ΔΝ2、 TLC (全肺 S) 、 RV O S)、 Pa02 (動 脈血酸素分圧） 及び PaC02 (動脈血二酸化炭素分圧） の項目 （Sim^¾技術 全書、第 9巻、 生理機能検査 367— 393ページ、 医 について行 なった。測^置は、 ドライスバイ口メータ （FUDAC— 60、福田電子、東 京、 日本） 及び血液ガスシステム 278 (Ciba Corning Diagnostic Co., Medfield, USA) を {^fflした。
    [0067] FVC、 FEV1.0、 MMFは呼気を最大まで行なわせ、できるだけ速やか に放出させて得る最大呼気流量により得た。 ΔΝ2を示す肺胞ブラト— （ alveolar plateau) の傾きは、一回肺窒^ fe出し法により窒素 ^¾曲線から得ら れる。 TLCはヘリウム希釈閉鎖回路法により得た。 RVZTLC値は残^を 表す。 は 90分以内に するようにし、 は PSF投与前と PSF投与 20分後に ί亍なった。
    [0068] 喘息発作を持つアレルギー性 息患者 11人を P S F投与群 6人と対照群 5人 とに分け、 PSF投与群には、 10mgのサ一ファクタント ΤΑを懸濁した lm l^S½^7jをジエツトネブライザ一 （タイブ 95— Bネブライザ一システム、 日立、 .) で 100%02を用い吸入した。 ネブライザ一は、 3.5 kgf/cm2に 圧縮された 51 1/minジェットフローで操作した。
    [0069] 測雜果を表 1及び表 2に示す。
    [0070] oz
    [0071] SI
    [0072] 01
    [0073] 雜漏聽
    [0074] d St 99" 1/16 OM 表 2 血液ガス^ s
    [0075]
    [0076] «機^®X>'血液ガス^ Sにおいて、 PSF投与の効果を のパ一セン テージとして表し、 その結果を表 3に示す。
    [0077] RF (後） -RF (前)
    [0078] X 100
    [0079] RF (前）
    [0080] (RFは、 «機能のデータを表す）
    [0081] 表 3
    [0082] 対照群では FVC FEV1.0 MMF, P a 02の値はほとんど変化しな 力、つたか'、 ΔΝ2値は有意に i#¾Dした。 投与群では全患者の じ、 FE VI.0, MMF Pa02及び ΔΝ2値か著明に改善された。
    [0083] また、 丁しじ及び！^ の平均値は、対照群では有意の変化はなかった力 PS F群では吸入後有意に減少した。 RVZTLCもまた、 PSF群では減少した。
    [0084] このことは、 PSF力細気管支を安定化し、末梢肺胞での最大換気を引き起こ し、 ^とらえこみ （air trapping)を防御するという作用により、謹した細 気管支に対し気管 張作用を示し、喘肩 状を抑えるということを意味する。 血液ガス分析 中 PaC02値は、両者で有意の相違がなかった。 また、 P 3 群の？302 は処置後有意に増加した力 対照群では変化がなかった。 これ は、 PSF力肺胞での の取り込みを改善していることを示す。
    [0085] PSF群の全患者は、 吸入 作及び喘息の症状が軽減した。一方、対照群と された 5人の患者は発作及ひ 息鳴か変わらな 、力 匕した。
    [0086] 以上のように、 P S Fを ¾ί力 とする薬剤は有用な喘息治 であるという こと力 <できる。
    [0087] 〔急性離翻
    [0088] 5週令の雄性 I C Rマウス及び 5週令の雄性ウィスター系ラッ卜に、サ一ファ クタント T Aを経口及び JIK内の 2形^投与し L D5e値を求めた。 L D5e値は マウスでは経口で 3 g kg以上、 内で 2g/kg¾±であった。同じくラッ卜で は経口で 4g/kgJ LL、腹腔内で 2 . 5g kg以上であった。
    [0089] [¾急性離
    [0090] 熟したウィスター系ラットに、 1月間サーファクタント T Aを 5 0 0mgAg ,内投与した。 1月後のラットの ί«増 びに肺脑及び他の主要臓器におけ る肉眼的鶴及び 的麟には何ら異常が認められなかった。また、難蛋 白に起因する生 ί«常もなかった。
    [0091] Cffl法 ·用量〕
    [0092] 本発明により される喘息治 »Jは、 fiL こ対しては lmg〜5 Omg D P S F を 1回投与量として含有する。用法は、 ± ^の用量を水又は生理的^水のよう な驢質碰に翻し、 0 . 1〜1 0 Omg/mlの に譲し、嗤息の発現前 道内に注 ΛΧは鴨させる。投与回数は 1〜 0回が適当である。患者の症状又 は併用療法に応じて、 の用量、用法及ひ Ή数を 更してもよい。
    [0093] 本発明喘息治^ jは必 に応じて安 、 . u緩街剤若しくは懸 濁化解の 添加物又は殺菌剤を含有してもよい。細は翻又は用時に懸 濁して用いる粉末剤が適当であり、バイアル) f!Xはアンブル瓶等の密封容器内に 充填され、無菌製剤として保存される。
    权利要求:
    Claims請求の範囲
    1. PSFを «fi ^とする喘肩、治 »J0
    2. PSFが全体としてリン脂質を 40重量％以上含有する P S Fである請求項 1の喘息治翻。
    3. リン脂質の主要 fi ^がホスファチジルコリン又はコリンホスホグリセリ ドで ある請求項 2の喘息治 o
    4. PSFがサーファクタント TA、 サーファクタント CL、合成サーファクタ ント XI、合成ザ一ファクタント X2、 サーファクタント CK、 アルビオファク ト、 ヒューマンサ一フ、 ェキソサーフ又はァレックのいずれかである請求項 1の 喘息治翻。
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    EP0528034A4|1993-03-24|
    DE69131163T2|1999-12-23|
    EP0528034B1|1999-04-21|
    EP0528034A1|1993-02-24|
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